作为牛痘接种法的发明人，Edward Jenner发现感染牛痘的挤奶女工不会再感染天花的故事广为人知。然而，这个著名的挤奶女工的故事很可能并不是真的。多年研究天花防治史的牛津大学Arthur W. Boylston博士的最新发表在《新英格兰医学杂志》的论文《The Myth of the Milkmaid》（N Engl J Med. 2018,378(5):414-415）对这点进行了揭示。在Jenner于1796年的第一次实验的28年前，即1768年，英国的乡村外科医生John Fewster在进行乡村人痘法接种时就发现，一些感染过牛痘的农民不会得天花，并和多名同行进行了讨论。而1768年Edward Jenner正是Fewster学徒，Jenner在1770年写给朋友的书信证明他已经知道牛痘感染者就不再感染天花的现象。所以，Fewster应该是真正意义上发现了“牛痘感染可以预防天花”第一人。然而Fewster并不认为牛痘接种可以预防天花，甚至认为牛痘感染更具有危害。对于Fewster那种长期在乡村行医的的外科医生，他们进行的人痘法接种死亡率大约为0.2%，20%的人只会留下一个小疤，而牛痘法接种后的局部溃烂比这个更厉害。此外，Fewster也接触到了不少感染过牛痘的人再次感染牛痘的，也有感染天花的，所以他不认为牛痘具有长久的保护力，特别是对天花了。最终，Fewster没有坚持其牛痘可以预防天花的假设，而Jenner却相信了，并进行了实验。

　　不过，Jenner也并不是第一个测试牛痘预防天花效果的人。现在已知的至少有六个人是在Jenner之前就测试过牛痘的预防效果，德国有三位，Jensen(1770) Sevel夫人（1772），Peter Plett(1791)，英国也有三位，一位未记录名字的实验者（1771），Benjamin Jesty（1774），Rendall夫人（1782）。特别是英国农夫Benjamin Jesty，他在1774年天花爆发时给夫人Elizabeth和两个孩子Robert (时年3岁)及Benjamin (时年2岁)孩子都进行了牛痘接种，他们都成功地避免了天花感染。甚至于1789年和1805年，在Jesty的同意下，这两个孩子还以人痘法进行天花人为感染测试，都没有出现毒性反应。而直到1796年，Jenner才开始他的第一次实验。不过，有可能是因为牛痘的爆发少见，Jenner没法得到牛痘样本进行实验。直到1796年当地牛痘感染爆发，才给了Jenner进行了人体接种实验的机会。女仆Sarah Nelmes被她主人奶牛传染了牛痘，Jenner从她身上刮取痘痂，接种给八岁男孩James Phipps，第18天时Phipps感到不适，但很快恢复，第48天，Jenner通过人痘法接种天花病毒，Phipps没有出现毒性反应，实验取得成功。Jenner把初步结果整理后寄给英国皇家医学会希望发表，但被拒绝了。在随后的两年中，Jenner继续着尝试，总共进行23人次的接种测试。1798年，根据这些数据，他出版印刷了《An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, or Cowpox》，他在文中提出了三点（1）牛痘接种可以终身保护免疫天花感染（2）这种保护因子可以通过人与人之间的接种传播，不用从牛到人（3）牛痘法只会引发局部的损伤，不像人痘法致死。这三点都被证实是正确的。不过，Jenner认为的牛痘病毒（Cowpox）现在通过测序证实其实是马痘病毒(Horsepox)，这两种感染经常同时发生在奶牛身上，加上当时马牛都在一起饲养，出现两种痘病毒的交叉污染很常见。在牛痘法发明早期，医学界有很大的争议，但随着大样本人群实验及Jenner一系列后续论文对牛痘接种法的宣传.（“Further Observations on the Variolae Vaccinae or Cow Pox” (1799), “A Continuation of Facts and Observations Relative to the Variolae Vaccinae, or Cow Pox” (1800), “The Origin of the Vaccine Inoculation” (1801), and “Instructions for Vaccine Inoculation” (1802)），牛痘法的有效性及安全性被大家接受与认可，迅速传遍全世界。琴纳去世后13年后，他的朋友及传记作家John Baron为了塑造出Jenner独立发现牛痘预防天花的伟大前驱形象，对牛痘发明史的许多内容进行了杜撰，甚至未经监护人同意下销毁了许多Jenner的往来邮件。

　　尽管最终灭绝天花的是牛痘法，但它是在人痘法的基础上发展起来的。现存最早的文字记录见于东晋医学家葛洪著作《肘后备急方》。普遍认为，最早预防天花的方法是出现在中国唐宋年间(《痘疹定论》有言“北宋年间，鼻饲法用于天花接种”)，明朝民间已经流行了（《痘科金镜赋集解》记载，“种痘法始于明朝，由此蔓延天下”），清朝官方对其极为重视，康熙为种痘发布官方通告宣传种痘，并专门设立皇家种痘官，负责贵族种痘。乾隆钦定的《御纂医宗金鉴》专门设《幼科种痘心法要旨》章节指导种人痘。人痘法标志着天花灭绝的开始，它把天花的致死率从30%降到2%左右。人痘法使用之初，人们接种自然感染的天花的结痂（“时苗”）用于接种，虽然制备容易，但是毒性大，后又将时苗连续种七次后，形成的痘痂即“熟苗”，虽然毒性显著降低，但制备较为麻烦。接种方法主要以痘痂磨粉直接吹鼻的“旱苗法”和将痂粉混入湿棉团塞入鼻中的“水苗法”最为常见，而“水苗法”更加安全可靠。

　　1689年，俄罗斯人来中国学习痘医（包括人痘接种及治痘），由此人痘法传入俄罗斯，后依次传入日本、土耳其。1717年，在土耳其见识过人痘法的英国驻土耳其大使夫人Mary Montagu夫人，把人痘法正式介绍给英国。其实根据英国皇家医学会的记录，早在1700年，它们就收到来自于中国经商的英国商人寄来邮件，描述“中国用人痘法进行接种”，甚至在同年，英国医生Clopton Harvers还在皇家医学会做过“Chinese practice”的讲座介绍人痘法。但是由于对中国的偏见及当时英国的天花并不严重，所以当时并没有引发重视。但1720年天花在英国爆发，人痘法才引起关注。在皇家医学会三名医生的协同下，Montagu夫人请土耳其就结识的英国名医Charles Maitland给自已3岁的女儿进行人痘法接种，其效果当场得到了皇家医学会的认同。3个月后，通过Montagu夫人与英国王储威尔士亲王王妃Caroline Princess的亲密私交，英国皇家医学会得到皇室特许，以“赦免”作为交换条件，由Maitland医生分别在1721年，1722年对死刑犯进行了二次人痘法接种实验，威尔士亲王王妃则选取了5个来自孤儿院的孤儿进行接种实验，这些被接种者都会与天花患者共处，以测试人痘的可靠性与安全性。这些接种都是对外开放的公开实验，无论从医学上还是宣传上，它们都取得巨大的成功。1722年4月17日，在Maitland医生指导下，御医对威尔士亲王的二个孩子进行了人痘法的成功接种，从此，人痘法在英国推广开了,直到更安全更有效的牛痘法出现。而人痘法的巨大成功甚至让人们在早期阶排斥牛痘法，不过牛痘法在痘苗减毒，接种，保存，长途运输，接种人群筛选都大量地借鉴了人痘法。Boylston博士曾在《英国皇家医学协会杂志》上曾以《The origins of vaccination: no inoculation, no vaccination》（Journal of the Royal Society of Medicine. 2013,106(10): 395-8）进人痘法进行高度评价。

　　此文写于六一儿童节，感谢这些为人类灭绝天花做出伟大贡献的医学先驱们及那些孩子们。

　　参考文献：

　　[1] Boylston A W. The Myth of the Milkmaid[J]. N Engl J Med. 2018, 378(5): 414-415.

　　[2] Pead PJ. Vaccination's Forgotten Origins. Pediatrics. 2017,139(4):2016-2833

　　[3] Mullin D. Prometheus in Gloucestershire: Edward Jenner, 1749-1823. J Allergy Clin Immunol.2003,112(4):810-4.

　　[4] Damaso CR. Revisiting Jenner's mysteries, the role of the Beaugency lymph in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines. Lancet Infect Dis. 2018,18(2):e55-e63.

　　[5]Richardson R. Jenner's cowskin. Lancet. 2000, 356(9244): 1858.

　　[6] Boylston A. The origins of vaccination: myths and reality[J]. J R Soc Med. 2013,106(9): 351-354.

　　[7] Boylston A.The origins of vaccination: no inoculation, no vaccination.J R Soc Med. 2013,106(10):395-8.

　　[8] 谢蜀生,张大庆.中国人痘接种术向西方的传播及影响.中华医史杂志，2000,30(3):133-137.

　　[9] David E. Newton. Vaccination Controversies: A Reference Handbook. ABC-CLIO,LLC,2013.

　　（本文作者吴砂博士为南方医科大学免疫学教研室副教授）

引自：免疫与健康科普公众号