2018年6月20日,清华大学免疫所刘云才课题组在《Nature Immunology》期刊发表论文,揭示了蛋白质泛素化通过改变T细胞受体信号强度和T细胞分化方向来调控过敏性疾病发病的新机制。
随着卫生条件的提高,人类受到病原感染的概率不断降低,然而伴随的是过敏性疾病发病率的持续升高。上世纪80年代末,有学者提出“卫生假说”(hygiene hypothesis),指出感染频率的降低将会提高过敏性疾病的发病概率。这一假说的免疫学基础被认为是一型和二型辅助T细胞(TH1/TH2)的分化失衡。当病原刺激缺乏时,T细胞会更多地分化为TH2亚型,并通过分泌二型细胞因子,促进IgE生成等引起过敏性疾病。随后,研究人员发现T细胞受体(TCR)的信号强度是决定T细胞分化方向的关键因素,然而其具体机制尚不清楚。在本文中,研究者发现在T细胞中敲除泛素连接酶基因Itch和WWP2的小鼠会分化出更多的TH2细胞,并自发产生自身免疫性疾病和肺部炎症。进一步的研究表明,Itch和WWP2在功能上协同调节TCR信号的强度,这二者形成复合体并通过催化去磷酸化蛋白酶SHP1的泛素化并减弱其对酪氨酸激酶Lck的结合从而调节TCR近端信号,并最终影响T细胞的分化方向。这一研究阐释了蛋白质泛素化在TCR信号强度和T细胞分化方向的调节作用,加深了我们对于“卫生假说”和TCR信号强度决定T细胞分化方向的理解,并对过敏性疾病和自身免疫病的治疗提供了新的思路和靶点。